L’andropause
est-elle la «ménopause de l’homme» ?

Hormis le fait que les 2 situations résultent d’une carence hormonale liée à l’âge et ont plusieurs symptômes potentiels communs (bouffées de chaleur, troubles sexuels, humeur dépressive, irritabilité, fatigue…), la ménopause et l’andropause se différencient sur des points essentiels, de sorte que, écartant les terminologies mimétiques, beaucoup estiment préférable de parler, chez l’homme, de déficit androgénique (ou d’hypogonadisme) lié à l’âge.

Dans la ménopause, l’activité ovarienne, qui a décliné progressivement, balise la réduction drastique et définitive de la production d’œstrogènes. En revanche, dans l’andropause, la fabrication de testostérone n’est que ralentie. Par ailleurs, si la ménopause met un terme aux menstruations et à la fertilité, l’andropause ne rend pas pour autant l’homme infertile. Enfin, la ménopause est une fatalité à laquelle sont confrontées toutes les femmes, tandis que l’andropause n’affecte que peu d’hommes. Si l’on se réfère à l’European Male Aging Study, étude publiée en 2010 portant sur 3 200 hommes âgés de 40 à 79 ans issus de 8 pays européens (Angleterre, Suède, Estonie, Pologne, Hongrie, Italie, Espagne, Belgique), seulement 2% des hommes de cette tranche d’âge seraient concernés par l’andropause.

On estime que dès l’âge de 30 ans environ, la production de testostérone commence à se réduire. À partir de 50 ans, sa concentration dans le sang diminuerait en moyenne de 1% par an. «Le risque de déficit androgénique augmente avec l’âge, mais nombre d’hommes conservent des taux de testostérone tout à fait satisfaisants tout au long de leur vie», indique le docteur Hernan Valdes-Socin, chef de clinique au sein du service d’endocrinologie du CHU de Liège et maître de conférences à l’Université de Liège. Et de souligner que l’hypogonadisme lié à l’âge ne constitue qu’une faible proportion des cas où un taux de testostérone inférieur à la norme a été détecté chez un individu de plus de 45 ans. En effet, la baisse du taux de l’hormone mâle est souvent le reflet d’un état de santé déficient: insuffisance rénale, maladie du foie, surpoids et obésité abdominale, diabète, hypercholestérolémie, syndrome métabolique, prise de certains médicaments tels que des antipsychotiques, des antiépileptiques ou des narcotiques, stress chronique…

«Chez un patient hospitalisé pour pneumonie, par exemple, la concentration sanguine en testostérone sera faible, parce que diverses cytokines sécrétées durant la maladie, notamment l’interleukine 1, exercent une action au niveau de l’hypothalamus, lequel contrôle l’hypophyse, qui commande lui-même la production de testostérone par les gonades, explique Hernan Valdes-Socin. Cette situation est potentiellement réversible à distance de l’hospitalisation, bien entendu.»

De même, les états de stress émotionnels importants peuvent être à l’origine d’un hypogonadisme transitoire, car l’axe du cortisol est alors privilégié. La dépression, idem. Tout comme chez le sujet sportif, fût-il jeune, un important surentraînement. Une tumeur de l’hypophyse est également une cause possible d’hypogonadisme. «L’alcoolisme ou une affection neurodégénérative, telle la maladie d’Alzheimer, sont de nature à engendrer des déficiences d’origine centrale, c’est-à-dire à rendre l’hypophyse «paresseuse» et donc à réduire l’activité des testicules», ajoute encore le professeur Jean-Jacques Legros, chef de service honoraire de l’unité de psychoneuroendocrinologie de l’Université de Liège. Bref, le diagnostic d’andropause est en quelque sorte un diagnostic d’exclusion.

Chez le patient en proie à un problème d’andropause, la plainte la plus fréquente et la plus précoce est généralement une diminution de l’activité sexuelle avec notamment une érosion progressive de la libido.

Une autre difficulté tient à la détermination, par le laboratoire, du seuil sous lequel les taux de testostérone (total, libre, biodisponible) doivent être considérés comme anormaux. Autrement dit, une question se pose: les normes définies sont-elles incontestables ? Car, ainsi que le fait remarquer le docteur Valdes-Socin, les taux préconisés comme valeurs normales doivent idéalement être établis à partir d’une population de référence saine, de même âge, etc. Ce qui, en pratique, n’est pas simple pour la plupart des laboratoires. De surcroît, on ne dispose pas, en routine clinique, de la possibilité de connaître le type de récepteurs aux androgènes d’un patient. Or, il existe un  polymorphisme au niveau de ces récepteurs, les uns se révélant plus actifs que d’autres. Cela a été bien étudié dans des maladies ou des syndromes qui génèrent de l’hypogonadisme. Par exemple, le syndrome de Klinefelter, causé par la présence d’un chromosome sexuel X surnuméraire. Certains gènes du chromosome X peuvent moduler le phénotype de cette entité clinique. Ainsi, la longueur de la séquence du gène codant pour le récepteur aux androgènes (AR) – le nombre de triplets CAG – serait inversement corrélée à des traits différents d’androgénisation, de pilosité, de développement du pénis, etc. entre les patients caucasiens, africains et asiatiques. «En d’autres termes, pour une même concentration de testostérone, l’efficacité du récepteur aux androgènes apparaît inversement proportionnelle au nombre de triplets CAG», commente Hernan Valdes-Socin.

La vision que nous donnent les taux de testostérone ne peut être qu’approximative, dans la mesure où «une hormone n’est rien sans son récepteur» et que AR est polymorphe. «De plus, on ne connaît encore que partiellement comment le message hormonal est traduit selon le type de cellules – muscles, os, cerveau…», rapporte l’endocrinologue du CHU de Liège.

En mars 2018, l’European Journal of Endocrinology publiait un article émanant de chercheurs de l’Université de Saint-Louis, dans le Missouri. Ceux-ci s’intéressèrent à 32 patients souffrant d’un diabète de type 2 et d’hypogonadisme, qu’ils comparèrent avec un groupe contrôle de patients diabétiques sans hypogonadisme. En plus d’un taux de testostérone inférieur, les chercheurs observèrent chez les premiers une sous-expression non seulement des récepteurs aux androgènes (AR), mais également des récepteurs aux œstrogènes (ERa). À la suite d’un traitement reposant sur une injection intramusculaire de testostérone toutes les 2 semaines, durant 22 semaines, le niveau de testostérone des patients hypogonadiques se normalisa par rapport à celui du groupe contrôle. Il en fut de même de l’expression des récepteurs aux androgènes, mais aussi, de façon plus surprenante, de l’expression des récepteurs aux œstrogènes. «Ce qui suggère que le déficit en œstrogènes fait partie du concept d’hypogonadisme», indique Hernan Valdes-Socin. Il ajoute que l’étude américaine montre que dans une population d’hommes diabétiques hypogonadiques, et sans doute chez tout homme hypogonadique, la carence hormonale s’accompagne d’un déficit au niveau des récepteurs tant aux androgènes qu’aux œstrogènes et que ce tableau est potentiellement réversible sous traitement de supplémentation en testostérone.

La testostérone peut être transformée en dihydrotestostérone (DHT), qui a une affinité environ 3 fois supérieure pour le récepteur aux androgènes. De ce fait, la DHT est le métabolite biologiquement actif de la testostérone sauf au niveau des muscles striés et chez le fœtus, où c’est celle-ci qui agit. La testostérone peut aussi être aromatisée en œstrogènes. Chez le patient en proie à un problème d’andropause, ou chez tout homme hypogonadique, il existe un risque d’ostéopénie (baisse de la densité osseuse n’excédant pas 11%) et d’ostéoporose. On considère alors, bien que le sujet soit encore débattu, qu’une supplémentation en testostérone peut contribuer à la reminéralisation osseuse. Mais, dans ce cas, on pense que la testostérone agirait indirectement, c’est-à-dire après aromatisation en œstrogènes.

Outre l’ostéopénie et l’ostéoporose, quels sont les symptômes auxquels peut donner lieu l’andropause ? La plainte la plus fréquente et la plus précoce est généralement une diminution de l’activité sexuelle avec des érections matinales moins fréquentes, une érosion progressive de la libido ainsi qu’une incapacité à obtenir ou à maintenir une érection au cours du coït. Le professeur Legros insiste néanmoins sur l’origine souvent psychogène de ce type de troubles. Si un dosage de la testostérone révèle un déficit androgénique et qu’un traitement substitutif est initié, son effet bénéfique sur la libido et la fonction érectile est censé se manifester au bout de quelques jours à peine. Dans le cas contraire, la cause du problème est très vraisemblablement d’une autre nature.

«Dans ma patientèle, j’ai eu des hommes dont la sexualité était tout à fait normale malgré des taux de testostérone très bas. Et lors d’une campagne de détection de l’andropause que nous avions mise sur pied dans la province de Liège, il est apparu que certains hommes avec un hypogonadisme sévère ne se plaignaient d’aucun symptôme», rapporte Jean-Jacques Legros, avant de préciser qu’un chien ayant subi une ablation des testicules est à même de continuer à avoir des rapports sexuels. L’érection n’est pas seulement affaire de testostérone, mais elle a également des racines vasculaires, neurologiques et psychologiques. D’ailleurs, comme le rappelle Hernan Valdes-Socin, des enfants en bas âge développent déjà des érections spontanées alors que leurs taux de testostérone sont très bas. Selon lui, le manque de libido constitue toutefois un marqueur plus fiable. «Sous le seuil de 300 nanogrammes par millilitre, le taux de testostérone totale est généralement associé à une perte de libido», dit-il.

Parmi les autres symptômes possibles de l’hypogonadisme figurent des troubles psychologiques pouvant prendre la forme de légers problèmes de mémoire ou de concentration, d’une humeur dépressive, d’un manque de confiance en soi, d’une tendance à l’irritabilité ou encore d’une baisse de l’esprit d’initiative ou de l’aptitude au travail. Dans un autre registre peuvent advenir, nous l’avons signalé, une ostéopénie évoluant vers l’ostéoporose, ainsi qu’une réduction de la masse musculaire et, par là même, de la force physique. S’observent également des troubles trophiques, c’est-à-dire ayant trait à la nutrition des tissus et des organes, mais aussi une augmentation de la graisse abdominale, une baisse d’énergie, de la fatigue, des troubles mictionnels…

Ces symptômes, pour la plupart, pèchent évidemment par leur manque de spécificité. Et quand bien même détecterait-on un hypogonadisme, il faudrait d’abord démêler l’écheveau des causes possibles avant de l’attribuer à l’âge. «Prenons l’exemple d’un homme âgé obèse présentant des troubles de la glycémie et de l’hypertension, dit le docteur Valdes-Socin. Il y a des chances que cette personne retrouve des taux de testostérone normaux si elle change de style de vie. Un cas extrême est celui des individus obèses qui subissent un by-pass gastrique. Souvent, la perte de poids qui s’ensuit suffit à ramener les taux de testostérone dans la norme après quelques mois.» Il regrette par ailleurs certaines dérives, comme c’est le cas aux États-Unis depuis une vingtaine d’années, où l’on assiste à une explosion de prescriptions de gel transdermique de testostérone chez des individus de tous âges (par exemple, des hommes d’affaires qui se disent épuisés), parfois sur la base de simples symptômes sans mesure des taux de testostérone avant et après traitement. «Il n’y a aucune logique clinique à ces prescriptions, estime-t-il. Aussi, depuis 10 ans environ, la Food and Drug Administration (FDA) finance‑t‑elle des études cliniques afin de mieux cerner les effets de ces traitements chez la personne âgée, entre autres, et s’efforce-t-elle d’émettre des recommandations.» De fait, avant ces travaux, il n’y avait pas ou peu d’études d’Evidence-Based Medicine (médecine fondée sur les preuves) dans le domaine des traitements de l’andropause, contrairement à ce qu’on observe dans celui de la ménopause, où les études foisonnent.

Le médecin généraliste intervient en 1^ere ligne dans le dépistage de l’andropause.
Il doit faire preuve de doigté dans son interrogatoire du patient.

Selon le professeur Legros, le médecin généraliste, intervenant de première ligne, ne doit pas nécessairement procéder à un dosage systématique de la testostérone chez l’homme de plus de 50 ans. En revanche, il doit questionner son patient afin de déterminer s’il y a lieu de suspecter le risque d’une carence. «Ce questionnement sera empreint d’une certaine subtilité, car, mal orienté, il pourrait induire le symptôme recherché, indique Jean-Jacques Legros. Il ne serait pas judicieux, par exemple, de demander au patient si «tout se passe bien sur le plan sexuel», l’être humain ayant une propension à n’être jamais pleinement satisfait.»

En dehors de l’interrogatoire du patient, le généralise sera attentif aux quelques signes cliniques qui, contrairement à des manifestations comme la fatigue, la perte de libido ou la dépression, sont plus spécifiques d’une déficience en testostérone: une diminution de la pousse de la barbe, une baisse de la tolérance physique à l’effort, la présence de bouffées de chaleur… Sans oublier que si un contrôle sanguin est effectué, une testostérone abaissée peut aiguiller le praticien vers diverses pathologies sans lien direct avec l’andropause, tels le diabète, une maladie d’Alzheimer débutante, un syndrome métabolique, une tumeur hypophysaire (le plus souvent bénigne), l’alcoolisme, une hémochromatose, un syndrome de Klinefelter, voire un hypogonadisme résultant d’une intoxication par des pesticides – plus précisément, le DDT.

Si un déficit androgénique est avéré, l’endocrinologue prendra le relais du généraliste et sollicitera, entre autres, un dosage de l’hormone lutéinisante (LH) dans le but d’établir si la cause de la carence est testiculaire (hypogonadisme primaire) ou hypophysaire (hypogonadisme secondaire). En effet, LH est la gonadotrophine hypophysaire qui stimule la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig des testicules (2). En cas d’hypogonadisme primaire, la testostérone ne peut exercer un rétrocontrôle sur la production de LH, dont les taux sont alors élevés. En cas d’hypogonadisme secondaire, la concentration de LH est faible ou inadéquatement normale.

À côté de mesures hygiéno-diététiques (baisse de la consommation de tabac et d’alcool, activité physique régulière, éventuel soutien psychologique), l’instauration d’un traitement de supplémentation en testostérone chez l’homme présentant un déficit androgénique lié à l’âge constitue la seule voie médicamenteuse. Cet apport peut être administré par patch, par voie orale, en sous-cutané ou en intramusculaire.

Pour d’aucuns, l’hormonothérapie à base de testostérone ferait office de simple placebo. Plusieurs travaux de recherche démentent cette opinion. Ainsi, Peter J. Snyder, de l’Université de Pennsylvanie, initia une étude, publiée en 2016, chez 790 individus de plus de 65 ans caractérisés par de très faibles taux de testostérone et des symptômes de déficit androgénique (troubles de la sexualité, problèmes physiques, etc.). Certains participants furent traités durant un an au moyen de testostérone en gel (Androgel®), d’autres reçurent un placebo. Au terme de l’expérience, un impact positif sur la libido, la fonction érectile ou l’humeur (mais non sur la vitalité) fut observé dans le groupe traité, ce qui ne fut pas le cas dans le groupe placebo. De surcroît, le nombre de cancers de la prostate recensés durant et après le traitement ne différa pas significativement entre les 2 groupes. Le même constat rassurant fut réalisé dans la sphère cardiovasculaire. Néanmoins, les auteurs considèrent que le nombre de participants de l’étude était insuffisant pour conclure sur les risques d’un traitement de supplémentation.

«D’autres études, financées par la FDA, vont dans le même sens, mais pour autant que l’on ne prescrive pas un apport de testostérone exogène à des sujets à risque, insiste le docteur Valdes-Socin. Dans l’état actuel des connaissances, les contre-indications à la prescription de testostérone chez l’homme âgé sont la présence d’un cancer de la prostate hormonodépendant (voir encadré) ou une insuffisance cardiaque non stabilisée.»

Chez le sportif dopé aux androgènes, le taux d’hématocrite (3) augmente, de sorte que le sang devient plus visqueux et que la pression artérielle s’élève. Ce qui accroît le risque d’accidents cardiovasculaires (infarctus, AVC…). La prudence s’impose également chez l’homme vieillissant susceptible de recevoir une supplémentation en testostérone, surtout si le terrain est miné par des problèmes cardiovasculaires préexistants. «Toutefois, il n’est pas rare qu’une légère anémie s’installe avec l’âge et que l’apport de testostérone exogène régularise la situation sans danger particulier sur le plan cardiovasculaire en l’absence d’une pathologie de ce type diagnostiquée préalablement», commente Hernan Valdes-Socin.

Un traitement substitutif à base de testostérone recèle divers autres risques potentiels: une gynécomastie (développement exagéré des glandes mammaires), une atrophie des testicules, une alopécie (chute des cheveux), une plus grande raucité de la voix, un développement de la pilosité, une aggravation d’un syndrome d’apnées du sommeil, des altérations des tests hépatiques (en particulier lorsque le médicament est pris par voie orale), une diminution de la spermatogenèse et de la fertilité, un cancer du sein (éventualité non démontrée), des troubles psychiques caractérisés par une augmentation de l’agressivité et des comportements antisociaux, dont des difficultés de couple liées à la satisfaction de la libido chez l’homme, voire des viols.

C’est pourquoi une approche pluridisciplinaire est de mise lorsque la délivrance de testostérone exogène est envisagée dans un cas d’andropause (ou tout autre cas révélant un déficit androgénique). L’avis de l’endocrinologue et de l’urologue sont des étapes obligées, celui du psychiatre peut parfois l’être aussi. Face à la perspective thérapeutique d’une supplémentation en testostérone, l’estimation du rapport «bénéfice-coût» occupe une place cardinale et des réévaluations périodiques doivent être à l’ordre du jour.