Chimie

Du gaz ­moutarde à la chimio

PAUL depovere • depovere@voo.be

Formules: Josiane toremans (UCL-Bruxelles)

Le 2 décembre 1943, un raid allemand – assimilé à un second Pearl Harbor – sur le port de Bari, dans le sud de l’Italie, impliquant une centaine de bombardiers Junkers Ju-88 A4, eut pour effet (involontaire et horrible) de libérer d’énormes quantités de gaz moutarde, un composé chimique aux propriétés cytotoxiques et vésicantes effroyables. Une catastrophe qui a mené, cependant, à des conséquences inattendues…

Militaires britanniques observant le navire S.S. John Harvey encore en flammes les jours suivant l’attaque du port de Bari.

Certes, cette substance, déjà employée lors de la Première Guerre mondiale ‒ notamment à Ypres et de ce fait, également appelée «ypérite» ‒, était interdite par le ­Protocole de Genève, mais les Alliés souhaitaient pouvoir en disposer au cas où l’Allemagne déploierait elle-même une arme chimique (par exemple le tabun, selon les services du renseignement). Or, l’un des cargos américains, le S.S. John Harvey, qui fut détruit lors du raid, transportait en secret 100 tonnes de bombes contenant du gaz moutarde. Le traitement des victimes s’avéra du coup très compliqué car personne ne connaissait la cause exacte de leurs pathologies. À toutes fins utiles, l’armée envoya le lieutenant­‑colonel Stewart F. Alexander, un médecin spécialiste de la guerre chimique, afin d’évaluer les effets sur les victimes. Il remarqua que celles-ci présentaient des symptômes particuliers, indiquant que des souches de cellules à division rapide avaient été sélectivement détruites dans leur corps, d’où sa suggestion d’employer ce produit pour ­traiter le cancer. En effet, les cellules cancéreuses se divisent plus rapidement que les cellules ­normales, de sorte qu’idéalement une substance anticancéreuse est censée tuer les cellules en phase de multiplication. Ce ­qu’Alexander a découvert ressemble ­fortement à ce que l’on appellera la chimio­thérapie.

À cette même époque, les pharmacologues américains Louis S. Goodman et Alfred Gilman Sr., auteurs d’un célèbre traité paru dès 1941, effectuaient des recherches sur certaines molécules ­servant d’armes chimiques pouvant déboucher sur des applications médicales, de sorte qu’ils s’intéressèrent rapidement à l’idée d’Alexander.

Le gaz moutarde est un puissant agent alkylant, c’est-à-dire un composé capable de fixer des groupes alkyle sur certains atomes nucléophiles au sein des cellules. Son action implique 2 réactions successives de substitution nucléophile (SN2). Dans la première, intramoléculaire, une paire électronique du soufre attaque le carbone portant le chlore et expulse cet halogène sous forme de chlorure. Lors d’une deuxième réaction, un nucléophile externe (Nuc) vient attaquer le carbone qui portait le chlore, lequel carbone bénéficie de l’assistance anchimère (1) du soufre positif:

Mécanisme d’action du gaz moutarde

Effet du gaz moutarde sur l’ADN

Mais comme les molécules du gaz moutarde possèdent 2 chlores similaires, elle peuvent alkyler en même temps chacun des 2 brins de l’ADN à divers niveaux, l’azote 7 des cycles guanine (voir ci-dessous) fonctionnant toujours en tant que nucléophile externe. Ceci a pour effet de souder lesdits brins l’un à l’autre et d’empêcher leur réplication pour aboutir, en définitive, à la mort cellulaire:

La méchloréthamine

En raison de gros problèmes de toxicité avec l’ypérite, des analogues azotés furent envisagés. La méchloréthamine, par exemple, s’avéra efficace pour faire régresser les lymphomes, tant chez les souris que chez les êtres humains.Néanmoins, cette «moutarde azotée» était trop sensible vis-à-vis de l’eau, de sorte qu’on y ­remplaça le groupe méthyle (H3C–) par un cycle benzénique ayant pour effet de diminuer quelque peu (par résonance) l’effet anchimère joué par l’atome d’azote. Cependant, la résolution de ce problème en souleva un autre: le nouveau composé ­phénylé était insoluble dans l’eau, ce qui empêchait son administration intraveineuse ! Il ­fallait donc ­ajouter en para sur le cycle benzénique un groupe «acide carboxylique» (–COOH), conférant ainsi une hydrosolubilité suffisante à la ­molécule. Mais celui-ci avait aussi pour effet (malencontreux) de délocaliser la paire électronique libre de l’azote vers lui, ce qui supprimait totalement l’activité antitumorale de la molécule. Finalement, l’insertion de 3 groupes méthylène (–CH2–) entre le –COOH et le benzène s’avéra être le compromis optimal. Le chlorambucil, commercialisé sous la marque ­Leukeran®, permit de traiter assez efficacement la leucémie lymphoïde chronique (LLC).Une molécule quelque peu modifiée fut découverte par la suite. Il s’agit du melphalan (Alkeran®), particulièrement indiqué dans les cas de myélome multiple ou de cancer des ovaires. L’ingéniosité des chimistes et des pharmacologues a ainsi ­permis de prolonger des vies dans un étrange écho de 2 guerres mondiales.

Formule de la méchloréthamine

Formule du chlorambucil

(1) Accélération d’une réaction résultant de ­l’interaction entre un centre réactionnel et des électrons d’un atome appartenant à la même molécule mais qui ne sont pas conjugués avec ce centre.


Bombardier allemand Junkers Ju-88 A4