Dossier

Cancers:  la stratégie de la ­coupure énergétique

Les progrès de la recherche en oncologie sont permanents. Nos Universités apportent régulièrement leur pierre à l’édifice, ainsi que le montrent notamment 2 avancées récentes issues des travaux respectifs des équipes d’Olivier Feron (UCLouvain) et de Denis Lafontaine (ULB). Le professeur Feron et ses collaborateurs s’intéressent au métabolisme tumoral dans le but de bloquer les voies qui contribuent à fournir aux cellules cancéreuses l’énergie nécessaire à leur multiplication. Deux découvertes réalisées respectivement en 2016 et 2018 semblent de nature à perturber grandement cet approvisionnement énergétique. Le groupe du professeur Lafontaine, lui, a mis en évidence le triple pouvoir antitumoral d’un alcaloïde issu de la jonquille. Une piste pleine de promesses (voir encadré)

Comment tarir les sources qui contribuent à fournir aux cellules l’énergie nécessaire à leur multiplication ? Depuis plusieurs années, l’équipe du professeur Olivier Feron, chercheur à l’Institut de recherche expérimentale et clinique de l’UCLouvain, est de celles qui s’intéressent au métabolisme des tumeurs afin de répondre à cette question.

La production d’énergie sous forme d’adénosine triphosphate (ATP), pourvoyeuse énergétique universelle des organismes vivants, peut se réaliser à partir de protéines, de lipides ou de glucides. On sait depuis longtemps qu’au début du développement d’un cancer, les cellules tumorales se révèlent très avides de glucose pour subvenir à leurs besoins énergétiques et que ce phénomène s’exacerbe dans des conditions d’hypoxie (manque d’oxygène). Cette abondante consommation de glucose aboutit à une acidification de l’environnement extracellulaire, la glycolyse (1) induisant la production d’acide lactique (lactate et proton). L’acidité ambiante des tumeurs finit alors par atteindre 10 fois celle des tissus sains (pH de 6,5 environ contre 7,4 dans le cadre d’une échelle logarithmique). «Nous avons montré in vitro que, cette limite franchie, la cellule tumorale ne parvient pas à faire face à l’acidose et meurt», indique le professeur Feron.

Sur la base de travaux expérimentaux, dont les résultats leur valurent une publication dans Cell Metabolism (2) en août 2016, Olivier Feron et ses collaborateurs, en particulier Cyril Corbet, premier auteur, ont pu montrer que dans un environnement suffisamment acide, les cellules tumorales arrêtent de consommer du glucose et développent une double stratégie. D’une part, elles captent des lipides disponibles dans leur environnement et les utilisent comme source d’ATP après dégradation dans les mitochondries, «usines énergétiques» de la cellule. D’autre part, elles produisent des acides gras au départ d’un acide aminé, la glutamine, pour assurer la fabrication des membranes cellulaires. Cette stratégie double est propre aux cellules cancéreuses, car jamais une cellule normale ne dégrade et ne synthétise concomitamment des acides gras.

En bouleversant complètement le métabolisme de régions qui, par leur localisation, sont exposées à l’acidité générée par les cellules au centre de la tumeur mais ont accès à l’oxygène en provenance de la périphérie, une large proportion de cellules tumorales deviennent dépendantes des acides gras. D’où l’idée des chercheurs d’agir sur le métabolisme de ces derniers afin d’inhiber leur utilisation par ces cellules dans le but de les priver d’énergie. «Les cellules cancéreuses en conditions d’acidose ont une addiction vis-à-vis des acides gras, commente Olivier Feron. Ce n’est pas le cas des cellules normales, bien qu’elles puissent utiliser ces lipides – au niveau du cœur, par exemple.»

L’alimentation des patients cancéreux va-t-elle changer ? Peut-être y incorporera-t-on demain des lipides sélectionnés pour leur toxicité sur les cellules tumorales.

Lipides toxiques

Pour l’heure, les chercheurs de l’UCLouvain testent une famille de molécules très intéressantes, déjà présentes sur le marché dans le cadre du traitement de l’insuffisance cardiaque. Ils en ont démontré l’efficacité en cancérologie, mais encore faut-il qu’ils en établissent l’innocuité aux doses à prescrire et selon l’étendue des périodes d’administration.

Leurs travaux de 2016 leur ont également inspiré une seconde stratégie thérapeutique. Eu égard à la voracité des tumeurs en état d’acidose vis-à-vis des acides gras, ne pourrait-on faire pénétrer des lipides toxiques à l’intérieur des cellules cancéreuses ? C’était une voie qui méritait d’être explorée.

S’ouvre donc la perspective d’un traitement basé sur des compléments alimentaires. Au terme d’essais précliniques sur des modèles de souris, puis d’essais cliniques, il s’agirait d’incorporer, dans l’alimentation quotidienne de patients cancéreux, des lipides sélectionnés pour leur toxicité sur les cellules tumorales.

«Pour asseoir le sérieux de notre démarche, nous devons démontrer par quel mécanisme de tels lipides sont toxiques pour les cellules tumorales, souligne le professeur Feron. Nous nous y attelons.» Et d’ajouter que son équipe a d’ores et déjà identifié une sous-classe de lipides qui se montrent particulièrement délétères pour les cellules tumorales en culture. In vitro, leur efficacité s’avère même supérieure à celle d’agents chimiothérapeutiques. Il apparaît également que la mort des cellules cancéreuses in vitro ne nécessite pas la délivrance de grandes quantités de lipides de la sous-classe retenue.

En sera-t-il de même in vivo ? Dans les mois qui viennent, ces lipides seront introduits à titre expérimental dans l’alimentation de souris saines en vue de déterminer à partir de quelle dose ingérée une concentration suffisante est atteinte dans le sang de l’animal pour espérer induire un effet thérapeutique. En cas de résultats probants devraient suivre, en principe, des essais précliniques (animaux malades), puis cliniques (chez l’homme).

Consistant, pour l’une, à inhiber l’utilisation d’acides gras par la cellule tumorale et pour l’autre, à introduire des lipides toxiques en son sein, ces 2 stratégies sont antinomiques, la première mettant à mal la seconde en cas d’application simultanée.

Un constat étonnant

Le groupe d’Olivier Feron ne s’est pas arrêté en si bon chemin. Preuve par les résultats d’une nouvelle étude publiée le 23 mars 2018 dans Nature Communications (3). Les régions des tumeurs qui ne se caractérisent pas par une acidité ­élevée recourent à des substrats énergétiques autres que les lipides. Elles consomment classiquement du glucose, mais aussi du lactate, déchet métabolique qu’elles peuvent recapturer et dont elles extraient un reliquat énergétique. Ledit lactate provient essentiellement de rejets issus des régions les plus hypoxiques de la tumeur, ainsi que de la circulation sanguine qui le véhicule comme déchet de l’activité musculaire, notamment. «L’emploi du lactate en tant que source énergétique est impossible dans les régions en carence d’oxygène, lequel est indispensable à la production d’ATP au départ de lactate», précise notre interlocuteur.

Le lot du lactate capturé est d’entrer dans les mitochondries après avoir été transformé en pyruvate et d’y être métabolisé. Aussi, couplée à l’inhibition du transport du glucose dans la cellule, l’inhibition du transport du lactate, ne pourrait-elle ­priver d’énergie les cellules cancéreuses des régions non hypoxiques (peu acides) de la tumeur ? Ce fut l’hypothèse des biologistes de l’UCLouvain, qui s’associèrent pour l’occasion avec des collègues chimistes. Ils testèrent 300 composés candidats inhibiteurs du transport du lactate dans la cellule. «Expérimentalement, nous avons rendu impossible l’utilisation de glucose par la cellule, explique le professeur Feron. Comme une famille de nos composés tuait les cellules cancéreuses, nous avons pensé qu’elle bloquait le MonoCarboxylate Transporter (MCT), c’est-à-dire le transporteur du lactate. Et de fait, nous avons pu observer que le lactate ne rentrait plus dans la cellule.»

C’est alors que les chercheurs se trouvèrent face à un constat étonnant. Alors que le lactate ne pénétrait plus dans la cellule, celle-ci en était gorgée. Pourquoi ? Au bout de 2 ans de recherche, Olivier Feron et son équipe découvrirent que le composé qu’ils avaient utilisé, du nom de 7ACC2, n’inhibait pas MCT, mais le transporteur du pyruvate (Mitochondrial Pyruvate Carrier – MPC) au niveau de la mitochondrie. Le pyruvate est le produit de dégradation final du glucose, mais également le résultat de la transformation du lactate après capture de ce dernier par des cellules tumorales qui le récupèrent, nous l’avons vu, après son rejet par les ­cellules cancéreuses ou dans le courant ­sanguin, en particulier à la suite du métabolisme musculaire. Le pyruvate est la substance qui pénètre dans la mitochondrie et conduit à la fabrication d’ATP (énergie).