Cancers:  la stratégie de la ­coupure énergétique

Le groupe d’Olivier Feron ne s’est pas arrêté en si bon chemin. Preuve par les résultats d’une nouvelle étude publiée le 23 mars 2018 dans Nature Communications (3). Les régions des tumeurs qui ne se caractérisent pas par une acidité ­élevée recourent à des substrats énergétiques autres que les lipides. Elles consomment classiquement du glucose, mais aussi du lactate, déchet métabolique qu’elles peuvent recapturer et dont elles extraient un reliquat énergétique. Ledit lactate provient essentiellement de rejets issus des régions les plus hypoxiques de la tumeur, ainsi que de la circulation sanguine qui le véhicule comme déchet de l’activité musculaire, notamment. «L’emploi du lactate en tant que source énergétique est impossible dans les régions en carence d’oxygène, lequel est indispensable à la production d’ATP au départ de lactate», précise notre interlocuteur.

Le lot du lactate capturé est d’entrer dans les mitochondries après avoir été transformé en pyruvate et d’y être métabolisé. Aussi, couplée à l’inhibition du transport du glucose dans la cellule, l’inhibition du transport du lactate, ne pourrait-elle ­priver d’énergie les cellules cancéreuses des régions non hypoxiques (peu acides) de la tumeur ? Ce fut l’hypothèse des biologistes de l’UCLouvain, qui s’associèrent pour l’occasion avec des collègues chimistes. Ils testèrent 300 composés candidats inhibiteurs du transport du lactate dans la cellule. «Expérimentalement, nous avons rendu impossible l’utilisation de glucose par la cellule, explique le professeur Feron. Comme une famille de nos composés tuait les cellules cancéreuses, nous avons pensé qu’elle bloquait le MonoCarboxylate Transporter (MCT), c’est-à-dire le transporteur du lactate. Et de fait, nous avons pu observer que le lactate ne rentrait plus dans la cellule.»

C’est alors que les chercheurs se trouvèrent face à un constat étonnant. Alors que le lactate ne pénétrait plus dans la cellule, celle-ci en était gorgée. Pourquoi ? Au bout de 2 ans de recherche, Olivier Feron et son équipe découvrirent que le composé qu’ils avaient utilisé, du nom de 7ACC2, n’inhibait pas MCT, mais le transporteur du pyruvate (Mitochondrial Pyruvate Carrier – MPC) au niveau de la mitochondrie. Le pyruvate est le produit de dégradation final du glucose, mais également le résultat de la transformation du lactate après capture de ce dernier par des cellules tumorales qui le récupèrent, nous l’avons vu, après son rejet par les ­cellules cancéreuses ou dans le courant ­sanguin, en particulier à la suite du métabolisme musculaire. Le pyruvate est la substance qui pénètre dans la mitochondrie et conduit à la fabrication d’ATP (énergie).

Mais pourquoi donc l’inhibition du transporteur du pyruvate aboutit-elle à l’accumulation de lactate dans la cellule ? Ne pouvant entrer dans la mitochondrie, le pyruvate s’accumule dans la ­cellule. «Or, selon la «loi d’action des masses», cette situation fait en sorte que le lactate ne pourra être transformé en pyruvate et, de ce fait, va augmenter à son tour, indique Olivier Feron. En temps normal, le lactate est consommé, de sorte que sa concentration est moindre dans la cellule qu’à l’extérieur. Mais dans le cas qui nous occupe, on observe l’inverse, de sorte que le gradient de concentration (la pression) est défavorable à l’entrée de lactate exogène dans la cellule.»

Et un raisonnement analogue vaut pour le glucose. De sorte que, le hasard – la sérendipité – faisant bien les choses, la découverte des biologistes a un double impact: l’inhibition du transporteur du pyruvate (MPC) au moyen de la molécule 7ACC2 aboutit au blocage de la production d’énergie au départ tant du glucose que du lactate, les 2 sources énergétiques utilisées par les cellules malignes localisées dans les régions tumorales où l’acidité ne s’avère pas extrême.

«On ne traitera pas le cancer avec un seul médicament dirigé contre le métabolisme tumoral, mais on peut envisager de le faire en en associant 2, l’un qui ciblerait le métabolisme des lipides dans les régions très acides de la tumeur et un autre qui serait axé sur le métabolisme du glucose et du lactate dans les zones mieux oxygénées», considère le biologiste. À l’heure actuelle, rien ne permet d’affirmer que cette stratégie double possède le potentiel voulu pour éliminer complètement un cancer. À défaut, elle pourra très vraisemblablement être associée aux approches thérapeutiques plus conventionnelles (chimiothérapie, radiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie), dont elle accroîtra l’efficacité en fragilisant la tumeur et en en réduisant la taille.

L’équipe d’Olivier Feron a entamé divers essais chez la souris en combinant soit un inhibiteur de l’utilisation des lipides avec un inhibiteur du transporteur du pyruvate (voie du glucose et du lactate), soit un de ces inhibiteurs, ou les 2, avec de la chimiothérapie. «Nos molécules ciblent le métabolisme tumoral, lequel est commun à tous les types de cancer. Elles sont donc applicables à l’ensemble des tumeurs malignes», dit notre interlocuteur. Et de préciser: «Par rapport à la chimiothérapie, qui touche toutes les cellules en division, nos molécules ont un effet plus spécifique, et donc probablement moins toxique.»

Pour la molécule découverte en 2016 comme inhibitrice de l’utilisation des lipides, démonstration a été faite de son innocuité, chez la souris, sur ces grands consommateurs d’énergie que sont les muscles squelettiques et le cœur. Une démonstration similaire a été effectuée au niveau des ­muscles squelettiques pour l’inhibiteur du transport du pyruvate (7ACC2). De fait, des ­souris ayant reçu le médicament et placées sur un tapis roulant fonctionnant à vitesse élevée ne commencent à se sentir fatiguées et à refuser l’exercice qu’après une demi-heure, alors que des souris contrôles ne courent guère que durant le double de temps environ. «Le patient cancéreux est une personne qui est plutôt au repos, qui ne sollicite pas intensément ses muscles. Le traitement ne devrait donc pas avoir de conséquences dommageables pour lui à ce niveau», commente le professeur Feron. Le cerveau est aussi un grand consommateur d’énergie. Mais une modification des molécules thérapeutiques peut être envisagée afin qu’elles ne puissent pas franchir la barrière hémato-encéphalique.

Dans l’hypothèse de la double administration d’un inhibiteur de l’utilisation des lipides et d’un autre centré sur le transport du pyruvate, donc indirectement sur les voies du glucose et du lactate, l’idée serait de délivrer d’abord la première molécule dans le but de traiter initialement les régions tumorales les plus difficiles à détruire, celles qui sont le théâtre d’une forte acidose, et de ­prescrire ensuite l’autre molécule, au moment où la tumeur est devenue plus petite et présente un métabolisme plus conventionnel. «Pour peu que le second traitement intervienne assez rapidement après le premier, le risque que réapparaissent des conditions d’acidose élevée est peu probable. Nous devons néanmoins le vérifier», souligne le professeur Feron.

Un plus pour la radiothérapie

Les études de son groupe ont encore un autre intérêt, majeur. En oncologie, on cherche depuis des décennies à réoxygéner les tumeurs car il est établi que leur bonne oxygénation améliore les performances de la radiothérapie. En effet, en faisant obstacle à la réparation de l’ADN des cellules irradiées, l’oxygène stabilise les dégâts qui lui ont été causés par les radiations ­ionisantes. La piste suivie par chercheurs et cliniciens consiste traditionnellement à essayer d’amener de l’oxygène dans la tumeur. Par exemple, au cours d’essais cliniques assez encourageants, des patients furent placés dans un caisson hyperbare afin d’y inhaler de l’oxygène à une pression supérieure à la pression atmosphérique avant une séance de radiothérapie. Le problème est que les caissons hyperbares ne sont pas légion en milieu hospitalier.

Mais pour qu’une tumeur soit bien oxygénée en vue d’une radiothérapie, il est possible d’aborder le problème par un autre versant, celui d’une limitation de sa consommation de l’oxygène disponible. Or, comme l’inhibiteur 7ACC2 empêche la pénétration du pyruvate dans la mitochondrie, celle-ci ne consomme pas l’oxygène nécessaire aux réactions métaboliques qui s’y produisent habituellement, puisqu’elle est «au repos», n’a plus de «matière première» à transformer en énergie (ATP). «En d’autres termes, la molécule 7ACC2, qui a intrinsèquement une activité antitumorale, est également radiosensibilisatrice et augmente donc l’efficacité de la radiothérapie», assure Olivier Feron. Lorsqu’on bloque MPC, le transporteur du pyruvate, on observe quasi instantanément une accumulation d’oxygène au niveau de la mitochondrie et partant, de la cellule. Il faut alors exposer rapidement la tumeur à la radiothérapie. Chez la souris, dans la demi-heure ou l’heure qui suit.

Procédure que testèrent avec succès les chercheurs de l’UCLouvain chez des rongeurs auxquels avaient été greffées des tumeurs humaines du côlon ou de la sphère ORL. L’administration de l’inhibiteur 7ACC2 accrut très significativement les performances de la radiothérapie.

«Avec cette molécule, nous faisons donc coup double puisqu’elle exerce un effet direct sur les tumeurs et que son administration s’accompagne d’une réoxygénation tumorale que nous avons validée tant sur des modèles de culture de cellules en 3 dimensions que dans des modèles de souris», conclut le professeur Feron.