Dossier

Un orage dans la tête

Philippe LAMBERT • ph.lambert.ph@skynet.be • www.philippe-lambert-media.be

Les formes qu’elle peut revêtir étant multiples, l’épilepsie se décline au pluriel. Mieux vaut d’ailleurs parler «des» épilepsies que de l’épilepsie tant, à l’analyse, il semble difficile de trouver le plus petit dénominateur commun à chacune d’elles. Et pour l’heure, la science cherche toujours à mettre en évidence un schéma complet des mécanismes de déclenchement des différents types de crises sous-tendues par un cerveau devenu épileptique

Les premières descriptions des mécanismes cérébraux des crises d’épilepsie doivent beaucoup au neurologue anglais John Hughlings Jackson. Dans les années 1870, il suggéra que les symptômes observés traduisaient une hyperactivité neuronale soudaine et paroxystique – une «décharge», selon sa propre terminologie. Il distingua 2 types de crises: les unes, dites généralisées, où la décharge intéresse d’emblée la totalité du cortex cérébral; les autres, qualifiées de partielles ou de focales, qui «n’enflamment» qu’une zone corticale circonscrite, quitte à s’étendre dans un second temps à l’ensemble du cortex.

Les intuitions de Jackson se vérifièrent lorsque les techniques modernes d’exploration cérébrale permirent de se prononcer sur leur validité. Introduite en 1929 par le neuropsychiatre allemand Hans Berger, l’électroencéphalographie (EEG) eut tôt fait de montrer que les crises d’épilepsie sont bel et bien le fruit d’un «orage électrique» dans le cerveau, une population de neurones échappant aux mécanismes de régulation de l’activité corticale. L’EEG confirma en outre la coexistence de 2 types de crises: généralisées ou partielles.

Toutefois, cette subdivision n’est pas suffisante. Les crises sont susceptibles de trouver leur origine dans n’importe quelle zone du cortex cérébral et de revêtir des formes très diverses. Bref, elles sont polymorphes, tout comme les syndromes épileptiques qui constituent l’expression clinique des maladies épileptiques. Aussi les neurologues préfèrent-ils parler non de l’épilepsie, mais des épilepsies. «Il est extrêmement difficile de trouver un mécanisme commun à l’ensemble des crises d’épilepsie, souligne Stéphane Charpier, professeur de neurosciences à Sorbonne Université et directeur de recherche à l’Institut du cerveau (ICM – Paris). La définition classique de l’épilepsie fait état d’une hyperactivité synchrone et rythmique transitoire d’un nombre plus ou moins important de neurones. Cette activité anormale est due à un dysfonctionnement qui peut se manifester soit au niveau des neurones eux-mêmes, soit au niveau des connexions synaptiques qui les relient.»

Le neuroscientifique de l’ICM ajoute que l’on se trompe néanmoins si l’on considère que l’hyperexcitabilité neuronale est le plus petit dénominateur commun des épilepsies sur le plan physiopathologique. En effet, leur définition classique est sujette à caution face à la diversité de leurs formes. «Nous avons montré que l’hyperactivité neuronale n’est pas systématique lors d’une crise», mentionne Stéphane Charpier. De fait, l’équipe Excitabilité cellulaire et dynamiques des réseaux neuronaux qu’il codirige avec Mario Chavez et Vincent Navarro, en a apporté la preuve via l’enregistrement de l’activité électrique de neurones individuels. Durant les crises d’épilepsie de type «absence», crises généralisées sans convulsions au cours desquelles le sujet, souvent un jeune enfant, est prostré et inconscient habituellement entre 5 et 15 secondes, plus rarement au-delà de 20 secondes, une partie des neurones maintiennent un taux de décharge normal (1) et peuvent même présenter une hyperpolarisation qui inhibe partiellement leur activité. De sorte que la recherche se trouve confrontée à une nouvelle énigme neurologique.

L’épilepsie n’est pas assimilable à des crises. Fondamentalement, elle relève d’un autre concept, celui d’un cerveau qui se transforme pendant des semaines, des mois, voire des années et acquiert ainsi la faculté de servir de terreau à leur survenue. La question est alors: pourquoi, à un instant donné, un patient déclenche-t-il une crise ? Pour y répondre, on peut étudier l’impact des facteurs qui concourent à ce déclenchement: infection, intoxication, consommation excessive d’alcool, flashes lumineux répétés, manque de sommeil, etc. S’intéresser à l’apparition éventuelle de modifications dynamiques dans l’activité des réseaux neuronaux dans une perspective à court terme (la crise) est une autre façon d’aborder le problème. Cette recherche concerne par contre l’épileptogenèse (maladie) si elle s’inscrit dans une perspective à long terme.

Une remise en question

La compréhension des syndromes épileptiques demeure coiffée de nombreux points d’interrogation. Et la remise en question de certains dogmes du passé semble a priori inévitable. C’est ainsi que les neuroscientifiques de l’ICM ont rebattu les cartes des épilepsies généralisées en mettant en évidence, dans les crises d’absence, que l’ensemble du cortex ne s’embrase pas de façon totalement synchrone, «comme un seul homme», mais selon une certaine séquentialité, fût-elle caractérisée par sa fulgurance. Pour arriver à cette conclusion, l’équipe codirigée par Stéphane Charpier a eu recours à un modèle de rat obtenu par sélection génétique et croisements consanguins, le rat GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rat from Strasbourg), qui reproduit fidèlement le syndrome d’absence chez l’enfant. Outre des symptômes cliniques bien connus (la prostration et la suspension de la conscience), les absences épileptiques se traduisent en électroencéphalographie par une activité électrique anormale, soudaine et temporaire très spécifique faite de décharges paroxystiques de pointes-ondes à une fréquence de 2-3 Hertz (2-3 cycles par seconde). Le concept de «pointe-onde» se réfère à l’association d’une onde extrêmement brève, graphiquement représentée par un pic très aigu dans l’EEG, à laquelle succède une onde lente suggérant l’image d’une vague. Lorsqu’on observe une crise généralisée sur un électroencéphalogramme, on est immanquablement gagné par l’idée qu’elle démarre simultanément partout dans le cortex. «Il est toutefois difficile d’imaginer que l’embrasement se produise au même moment dans toutes les régions corticales sans un phénomène déclencheur, une « impulsion » première provenant d’une région localisée», indique le professeur Charpier. Une ancienne hypothèse postulait que la crise généralisée débute dans une région sous-corticale possédant des projections diffuses au niveau du cortex cérébral, ce qui expliquerait un démarrage simultané de l’«orage électrique» en tout point de celui-ci. «Mais nous avons prouvé que tel n’est pas le cas», déclare le neuroscientifique.

Pour leurs travaux expérimentaux sur des rats GAERS, les chercheurs de l’ICM se sont appuyés sur l’électrophysiologie en plaçant des électrodes à la surface du cortex cérébral des rongeurs (EEG), mais également en implantant des microélectrodes à l’intérieur de neurones d’intérêt (neurones cibles). Cette seconde technique, l’électrophysiologie intracellulaire, permet de se rapprocher de la source des activités électriques et contourne ainsi l’écueil du filtrage du signal occasionné par les structures non nerveuses interposées entre les électrodes et le cerveau. Contrairement à l’EEG, elle n’ambitionne pas de mesurer l’activité globale des quelque 21 à 30 millions de neurones du cortex de l’animal (2), mais celle de neurones pris isolément. Son principal atout est de permettre d’identifier les mécanismes subcellulaires des crises: défaut dans le fonctionnement des synapses et/ou des canaux ioniques. Les enregistrements électrophysiologiques multiples ont permis à Stéphane Charpier et à ses collaborateurs, en particulier Séverine Mahon, d’identifier la dynamique des crises, à savoir leur déclenchement puis la séquence précise de leur généralisation dans les circuits de neurones corticaux et sous-corticaux.

Le résultat est clair: dans le modèle de rat GAERS, les données électrophysiologiques plaident en faveur de la thèse d’une initiation des crises d’absence dans des régions bien définies du cortex, en particulier dans le cortex somatosensoriel. Ensuite interviendrait un phénomène de propagation vers les autres zones corticales. Il serait de l’ordre de quelques dizaines de millisecondes. «Il existe donc une activité, que l’on peut qualifier de précritique, qui précède la crise généralisée d’une petite fraction de seconde. Un phénomène similaire de déclenchement focal des crises d’absence a été montré chez l’Homme par d’autres équipes que la nôtre», rapporte Stéphane Charpier.

Pour arriver à la conclusion que l’activité réputée précritique est bien à l’origine des crises d’absence, encore fallait-il établir que les neurones qui s’avèrent être les premiers à déclencher des activités de type épileptique sont aussi ceux qui entraînent la généralisation de la crise. «Les neurones que nous avons identifiés comme étant les déclencheurs des crises possèdent des projections à très longue distance vers le thalamus et les ganglions de la base. Ces structures sous-corticales ont elles-mêmes, en retour, des projections vers le cortex, ce qui génère une sorte de boucle d’amplification et des phénomènes de résonance. Très vite, l’embrasement devient généralisé», commente notre interlocuteur.

Ces conclusions modifient radicalement la vision des crises d’absence. Mais peut-on pour autant les extrapoler à l’ensemble des crises épileptiques généralisées et considérer que celles-ci recèlent immanquablement un foyer épileptogène comme les crises focales ? La preuve n’en a pas été donnée. Aussi, faute d’un schéma complet des mécanismes de déclenchement des différents types de crises d’épilepsie, la question demeure-t-elle très débattue.

DIAGNOSTIC ET TRAITEMENTS

Sur quels éléments cardinaux repose le diagnostic des épilepsies ? Le premier d’entre eux est l’interrogatoire du patient et de ses proches, lesquels disposent d’ailleurs quelquefois de vidéos des crises. Ensuite, l’EEG entre les crises, c’est-à-dire durant les périodes dites intercritiques au cours desquelles les neurones hyperexcitables du cortex présentent fréquemment des traits électroencéphalographiques caractéristiques, est utilisée pour déterminer si l’épilepsie est focale ou généralisée. L’IRM structurelle vient en complément afin d’identifier la cause de la pathologie et de mieux cerner le foyer épileptogène éventuel. Des prélèvements sanguins, voire une ponction lombaire sont parfois pratiqués. Pour classifier avec précision un type d’épilepsie ou pour établir un diagnostic différentiel dans des cas complexes – n’a-t-on pas affaire, par exemple, à une crise non épileptique psychogène (CNEP) ? – un monitoring EEG-vidéo en continu durant plusieurs jours s’avère indispensable comme il l’est aussi lors du bilan préchirurgical d’épilepsies réfractaires (aux médicaments), et ce, dans le but principal de cerner les fonctions normalement dévolues aux neurones de la zone épileptogène.

Dans le cadre préchirurgical, une autre technique commence à faire florès: l’implantation de petites électrodes intracérébrales.

«Pour des raisons techniques et éthiques, elles ne peuvent pas être placées actuellement dans des neurones humains, mais à leur périphérie immédiate, explique Stéphane Charpier. Elles permettent néanmoins de capter de l’extérieur les potentiels d’action déclenchés par des neurones individuels de la région étudiée. Cela rend possible une localisation plus fine de la zone épileptogène et, de surcroît, l’analyse de ce qui se passe dans le cerveau entre et avant les crises, avec un intérêt particulier pour la période ictogénique, encore très mal connue, qui constitue la phase de préparation ultime du déclenchement d’une crise.»

Quant aux traitements de l’épilepsie, ils reposent principalement sur les antiépileptiques et, chez les patients réfractaires à ces médicaments, sur la chirurgie, dont le taux de réussite serait de 50 à 80%. Pour qu’elle soit applicable, encore faut-il que l’épilepsie soit focale et que le tissu cérébral à exciser ne sous-tende pas une fonction essentielle, telles la parole, la vision, la motricité ou la mémoire, par exemple. Autres alternatives: des techniques faisant appel au laser (la Laser Interstitial Thermal Therapy – LITT) pour «brûler» le foyer épileptogène ou des techniques reposant sur la stimulation du nerf vague ou du noyau antérieur du thalamus dans les 2 hémisphères.

Au-delà du mal sacré

Selon les études épidémiologiques, l’épilepsie, sous toutes ses formes, toucherait environ 80 000 personnes en Belgique, avec une incidence comprise entre 2 500 et 3 000 nouveaux cas par an. D’après les chiffres de l’OMS, 50 millions d’individus seraient en proie à la maladie à l’échelle de la planète. On considère par ailleurs que plus ou moins 50% des épilepsies débutent avant l’âge de 10 ans. En outre, les traitements pharmacologiques disponibles se révèlent inefficaces chez quelque 30% des patients, lesquels doivent se tourner vers d’autres approches, principalement la chirurgie si elle leur est applicable. Enfin, il existe des crises d’épilepsie dites situationnelles, c’est-à-dire sortant du cadre de la maladie épileptique, celle-ci impliquant une répétition des épisodes de crise. On peut lire sur le site Internet de l’ICM: «Parfois, une crise survient dans un contexte particulier, alors qu’il n’y a aucune lésion cérébrale sous-jacente ni prédisposition durable à des récidives de crises.» Parmi les causes épileptogènes potentielles qui conduisent à ces crises exceptionnelles figurent notamment le binge drinking («beuverie express»), l’alcoolisme chronique, le sevrage alcoolique, l’hypoglycémie, l’hypocalcémie (manque de calcium), l’hyponatrémie (manque de sodium), les migraines, la prise de cocaïne, d’amphétamines ou de médicaments proconvulsivants…

Nous l’avons évoqué, l’épilepsie se conjugue au pluriel. Aux yeux du grand public, elle est cependant le plus souvent assimilée aux crises généralisées (3) qui furent baptisées autrefois «grand mal» ou «mal sacré» et qui sont appelées aujourd’hui crises tonico-cloniques. Ce sont celles qui effraient, qui marquent le plus les esprits et ont toujours été source de discriminations à l’égard des malades. Quoique fréquentes, elles ne représentent pourtant qu’une quinzaine de pour cent du total des crises d’épilepsie. Durant la phase tonique, qui dure généralement de 10 à 20 secondes, le patient pousse un cri, ses muscles se contractent, il tombe sur le sol, inconscient, sa respiration s’arrête brutalement, sa tension artérielle augmente, son cœur s’emballe (tachycardie), il se mord la langue, bave. Pendant la phase clonique, d’une trentaine de secondes, les contractions toniques cèdent par à-coups et le sujet est pris de convulsions; il respire toujours avec difficulté. Lors de la phase postcritique (5 à 10 minutes), la respiration reprend, ample et bruyante, le patient peut connaître un épisode d’énurésie (perte involontaire de ses urines) et avant de reprendre vraiment ses esprits, demeure confus un certain temps et pose des actes incohérents. «Durant cette phase postcritique, le tracé de l’EEG s’aplatit. Il y a une période de latence au cours de laquelle le cerveau récupère progressivement. De surcroît, le patient est en état de confusion mentale et épuisé physiquement», souligne Stéphane Charpier.

Aux antipodes du caractère spectaculaire de la crise tonico-clonique se situent les crises d’absence, où l’enfant ne manifeste d’autres symptômes qu’une perte transitoire de la conscience et une prostration. «Très fréquemment, le diagnostic des crises d’absence est tardif, fait remarquer le neuroscientifique. Or, certains enfants font jusqu’à 100 crises par jour. Ils rencontrent des problèmes à l’école et se font des fois punir pour un supposé manque d’attention.»

Selon la localisation de la zone épileptogène, les crises focales ont des symptomatologies très différentes. Certaines crises sont réputées «simples» comme les crises focales conscientes à symptomatologie motrice, où l’on peut observer des manifestations telles que des mouvements répétés d’un doigt ou des contractions erratiques du visage. Il en est de même de leurs homologues à symptomatologie sensorielle, théâtre potentiel d’hallucinations visuelles, de la perception d’un bourdonnement ou d’autres symptômes «bénins». Il existe évidemment des crises d’un autre acabit. La crise focale du lobe temporal avec altération de la conscience, l’une des plus fréquentes chez l’adulte, en est une bonne illustration. Le sujet perd brutalement le contact avec la réalité, adopte un regard fixe, avale sa salive, actionne la langue ou la bouche de façon automatique; de plus, il peut se mettre à manipuler des objets, se frotter les mains, etc. Quand il reprend connaissance au bout d’une, 2 ou 3 minutes, il se sent fatigué, ignorant de ce qui lui est arrivé. Quelquefois, ces crises sont précédées d’hallucinations ou d’impressions de déjà-vu. Dans certains cas, on assite à des crises assez similaires, avec maintien de la conscience: les crises focales du lobe temporal sans altération de la conscience. Le patient peut alors décrire ce qu’il vit, mais est incapable d’arrêter le processus.

Les grandes catégories

Encore une fois, il ne faut pas confondre les crises épileptiques et les entités cliniques dont elles sont l’émanation. La classification de ces dernières se fonde sur des caractéristiques objectives. Par exemple, il est admis que le syndrome d’épilepsie-absence de l’enfant (EAE), support des crises d’absence, est sans lien avec une lésion cérébrale, qu’il a habituellement un ancrage familial (y compris dans d’autres formes d’épilepsie), qu’il est à l’origine de crises généralisées apparaissant chez des enfants habituellement âgés de 4 à 10 ans. Ces crises répondent très bien aux traitements pharmacologiques, spécialement à l’éthosuximide et à l’acide valproïque, et disparaissent naturellement à l’adolescence dans la grande majorité des cas.

Seconde illustration: la sclérose temporale mésiale (STM), substrat anatomique classique des crises focales du lobe temporal avec ou sans altération de la conscience. Elle survient à la suite d’une lésion de la face interne du lobe temporal consécutive à une sclérose de l’hippocampe (4). Dans plus de 80% des cas, les patients ont fait une convulsion fébrile hyperthermique grave et prolongée à l’âge de 2 ou 3 ans – montée de la température corporelle suivie d’une perte de conscience et de convulsions. D’autre part, la maladie répond mal aux médicaments actuellement disponibles, mais peut généralement être traitée efficacement par chirurgie via l’ablation du foyer épileptogène. «Dans ce syndrome, on assiste à des remaniements au niveau de l’hippocampe avec des phénomènes inflammatoires, des morts neuronales, le développement d’une cicatrice de cellules gliales. Il s’agit d’un processus de maturation long et silencieux», indique Stéphane Charpier.

Selon les études épidémiologiques, l’épilepsie toucherait environ 80 000 personnes en Belgique, avec une incidence comprise entre 2 500 et 3 000 nouveaux cas par an. D’après les chiffres de l’OMS, 50 millions d’individus seraient en proie à la maladie à l’échelle de la planète. On considère par ailleurs que plus ou moins 50% des épilepsies débutent avant l’âge de 10 ans.

Outre leur caractère partiel ou généralisé, les épilepsies sont classées en plusieurs catégories en fonction de leurs causes. Dites structurelles, certaines épilepsies résultent d’une lésion diffuse ou locale en lien direct avec, entre autres, une tumeur cérébrale touchant le cortex, des séquelles d’AVC ou de traumatisme crânien, une sclérose au niveau de l’hippocampe, une malformation du cortex ou encore les suites d’infections telles qu’une encéphalite herpétique. Parfois, l’examen IRM ne révèle pas la lésion; celle-ci est alors qualifiée de cryptogénique. D’autres épilepsies sont auto-immunes. Elles sont très souvent enracinées dans des encéphalites du même nom. L’administration d’immunosuppresseurs constitue le seul moyen d’atténuer les crises auxquelles elles donnent lieu. Troisième catégorie: les épilepsies génétiques. On y distingue les épilepsies idiopathiques (de cause inconnue) présumées d’origine génétique. Cette présomption repose sur le fait qu’un autre membre de la famille du patient est épileptique, sans pour autant que la mutation d’un gène ait été identifiée. «Les épilepsies idiopathiques se définissent par l’absence de lésion cérébrale détectable à l’IRM ainsi que par un âge de début caractéristique, une bonne réponse aux médicaments antiépileptiques, et par, le plus souvent, une rémission après plusieurs années. L’électroencéphalogramme montre des anomalies typiques. Elles peuvent être focales ou généralisées», mentionne un document de synthèse publié par l’ICM. «Les crises d’absence appartiennent à cette famille d’épilepsies», précise Stéphane Charpier. Une seconde forme d’épilepsies génétiques est constituée des épilepsies familiales imputables à des mutations identifiées dans certains gènes. La plupart de ceux-ci, mais pas tous, concernent des canaux ioniques, protéines formant des tunnels pour le passage des ions (en particulier de sodium et de potassium) dans les neurones. Les ions sodium et potassium jouent un rôle crucial dans la libération des potentiels d’action (influx nerveux) par les neurones et dans le «retour au calme».

La plupart des épilepsies familiales sont à la fois polygéniques (facteurs de prédisposition) et multifactorielles. Cependant, des formes très rares d’épilepsies familiales monogéniques ont été mises en évidence. Par exemple, des mutations dans le gène SCN1A qui code pour les canaux (ioniques) sodium sont responsables du syndrome de Dravet, grave encéphalopathie épileptique et développementale.

⁽¹⁾ Mesurée en hertz (Hz), le taux de décharge d’un neurone se réfère au nombre de potentiels d’action (influx nerveux) qu’il émet en une seconde.

⁽²⁾ Chez l’Homme, entre 19 et 27 milliards sur un total de plus de 80 milliards pour l’ensemble du cerveau.

⁽³⁾ Parfois, des crises tonico-cloniques sont des crises focales qui se généralisent.

⁽⁴⁾ Située dans le lobe temporal, l’hippocampe est notamment essentiel à la mémoire et à l’orientation spatiale.